YAP–TEAD

Développement d'inhibiteurs du facteur de transcription YAP–TEAD

La voie de signalisation Hippo contrôle la prolifération cellulaire ainsi que l'apoptose dans les organismes multicellulaires afin d'assurer le développement normal des tissus et la croissance des organes. La cascade Hippo est composée en amont de quatre kinases, MST1/2, SAV, MOB1 et LATS1/2 qui contrôlent la localisation de YAP et TAZ. L'effecteur en aval est le complexe de transcription YAP–TEAD qui est responsable de la transcription des gènes cibles tels que CTGF, Cyr61 et Axl.

Dans la voie Hippo active (ON), la phosphorylation de YAP (Yes-associated protein) et TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) mène à leur rétention dans le cytoplasme, empêchant ainsi la formation du complexe YAP–TEAD et inhibant conséquemment l'expression des gènes associés. Dans la voie Hippo inactive (OFF), YAP et TAZ non phosphorylés migrent dans le noyau pour s'associer à TEAD et former un complexe transcriptionnellement actif. Une dérégulation de la voie Hippo et des niveaux élevés de YAP, TAZ ou TEAD ont été observées dans divers types de cancers, menant à une surexpression des gènes associés qui procurent des caractéristiques aux cellules cancéreuses telle qu'un prolifération hors contrôle, un caractère invasif et une évasion face au système immutaire. La voie Hippo représente ainsi une cible attrayante pour le développement de médicaments.

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YAP est une cible peu appropriée pour le développement d'inhibiteurs dû au désordre qu'il présente et à l'absence de poches bien définies pouvant acceuillir de petites molécules. Au contraire, TEAD est bien ordonné et peu être ciblé par des molécules organiques de petite taille. Des études ont démontré la présence d'une molécule d'acide palmitique connectée à une cystéine située à la surface de la protéine. La palmitoylation de TEAD semble jouer un rôle important dans l'obtention du complexe YAP–TEAD. Étant donné son caractère hydrophobe, la poche palmitique est particulièrement bien adaptée pour accueillir une petite molécule. Plusieurs composés qui se lient dans cette poche ont été rapportés dans la littérature.

La voie Hippo peut être modulée en stimulant les kinases en amont qui vont ainsi favoriser la phosphorylation et la rétention de YAP dans le cytoplasme. Cette approche représente toutefois un défi considérable étant donné que les composés doivent agir comme activateurs, un mode d'action difficile à optimiser. La voie Hippo peut aussi être modulée en empêchant la formation du complexe YAP–TEAD. L'analyse du complexe YAP–TEAD montre que YAP s'enroule autour de TEAD pour former trois interactions nommées 1 (rouge), 2 (orange) et 3 (bleu). Des peptides capables de prévenir la formation de ces interactions ont été rapportés, mais ces composés montrent des limitations tel que des mauvais profils pharmacocinétiques.

Notre groupe de recherche travaille sur le développement d'inhibiteurs du complexe YAP–TEAD qui ciblent la poche plamitique de TEAD inhibant ainsi l'expression des gènes associés. Les composés sont synthétisés dans notre laboratoire et sont ensuite évalués dans des tests biophysiques chez des collaborateurs afin de déterminer leur affinité avec TEAD. La capacité des composés à prévenir l'autopalmitoylation de TEAD est ensuite étudiée par spectrométrie de masse alors que l'impact sur l'expression des gènes est explorée par tests de luciférase et de qPCR. Nos travaux sont faits en collaboration avec des experts dans les domaines de la biophysique, la biologie structurale, la biologie cellulaire et la biochimie. Les études d'arimage effectuées dans notre groupe permettent de proposer des modes de liaison pour les molécules qui sont ensuite utilisés pour guider nos études de SAR.